Ксарелто, табл. п/о пленочной 20 мг №28

ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА Ксарелто®

Регистрационный номер

ЛП-001457

Торговое наименование

Ксарелто®

Международное непатентованное наименование

ривароксабан

Лекарственная форма

таблетки покрытые пленочной оболочкой

СОСТАВ

Одна таблетка покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество: ривароксабан микронизированный 15,00 мг или 20,00 мг,
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 37,50 мг или 35,00 мг, кроскармеллоза натрия – 3,00 мг, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910) – 3,00 мг, лактозы моногидрат – 25,40 мг или 22,90 мг, магния стеарат – 0,60 мг,
натрия лаурилсульфат – 0,50 мг; оболочка: краситель железа оксид красный – 0,15 мг или 0,35 мг, гипромеллоза 15 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910) – 1,50 мг,
макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)) – 0,50 мг, титана диоксид – 0,35 мг или 0,15 мг, соответственно.

ОПИСАНИЕ

Таблетки 15 мг: круглые двояковыпуклые таблетки розово-коричневого цвета, покрытые
пленочной оболочкой; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне -
треугольник с обозначением дозировки «15», на другой - фирменный байеровский крест.
Таблетки 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки красно-коричневого цвета, покрытые
пленочной оболочкой; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне -
треугольник с обозначением дозировки «20», на другой - фирменный байеровский крест.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

прямые ингибиторы фактора Ха.

Код ATX

В01AF01.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика
Механизм действия
Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде, что приводит к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), а также не продемонстрировал влияния на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты
У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха.
Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и хорошо коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться.
Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.
У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день, и от 10 до 50 секунд у пациентов со средней степенью нарушения функции почек, принимающих 15 мг один раз в день. В промежутке через 16-36 часов после приема таблетки 5/95-процентили варьируют от 12 до 26 секунд у  пациентов, принимающих 20 мг один раз в день, и от 12 до 26 секунд у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг один раз в день.
У пациентов, получающих ривароксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд у пациентов, принимающих 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день. В промежутке через 8-16 часов после приема таблетки 5/95-процентили варьируют от 14 до 24 секунд у пациентов, принимающих 15 мг два раза в день, и через 18-30 часов после приема таблетки – от 13 до 20 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день.

В клиническом фармакологическом исследовании изменения фармакодинамики
ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) было выявлено влияние
однократных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового
комплекса: трехфакторного (факторы II, IX и X) и 4-факторного (факторы II, VII, IX и X).
Трехфакторный концентрат протромбинового комплекса снизил средние значения
протромбинового времени (Neoplastin), примерно на 1,0 секунду в течение 30 минут по
сравнению со снижением примерно на 3,5 секунды, наблюдаемым при использовании 4-факторного концентрата протромбинового комплекса. Напротив, трехфакторный
концентрат протромбинового комплекса оказал более сильное и быстрое общее влияние на обратимость изменений в генерации эндогенного тромбина, чем четырехфакторный концентрат протромбинового комплекса (см. раздел «Передозировка»).
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное
тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не
рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения препаратом Ксарелто® проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного антифактора Xa теста (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).

Дети
Протромбиновое время (Neoplastin), АЧТВ, и значения концентрации ривароксабана,
измеренные с помощью калиброванного количественного анти-фактора Ха теста, тесно
коррелируют с концентрациями в плазме крови у детей. Корреляция между концентрацией анти-фактора Ха и плазменной концентрацией является линейной с наклоном, близким к 1.
Могут возникать индивидуальные расхождения с более высокими или более низкими
значениями концентрации анти-фактора Ха по сравнению с соответствующими
концентрациями в плазме крови. В период лечения препаратом Ксарелто® проводить
мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, если для этого есть
клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена в мкг/л при помощи калиброванного количественного анти-фактора Xa теста (см. таблицу 3 в разделе «Фармакологические свойства / Фармакокинетика» для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме крови у детей). При использовании анти-фактора Ха теста для количественной оценки концентрации ривароксабана в плазме крови у детей необходимо учитывать нижний предел количественной оценки. Пороговые значения для событий эффективности или безопасности не установлены.

Клиническая эффективность и безопасность
Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей
Было проведено 6 открытых мультицентровых исследований среди детской популяции, в которые в общем были включены 727 детей с подтвержденной острой венозной
тромбоэмболией (ВТЭ), из которых 528 получали ривароксабан. Доза ривароксабана,
которая применялась в педиатрической популяции, была скорректирована по массе тела и эквивалентна по фармакологическому действию дозе 20 мг один раз в день, что подтверждено в исследовании III фазы (см. раздел «Фармакологические свойства /
Фармакокинетика»).
EINSTEIN Junior - рандомизированное, открытое многоцентровое клиническое
исследование III фазы с активным контролем с участием 500 пациентов (в возрасте от
рождения до <18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 276 детей были в возрасте от 12 до <18 лет, 101 ребенок – от 6 до <12 лет, 69 детей – от 2 <6 лет и 54 ребенка в возрасте до 2 лет.
ВТЭ классифицировалась как катетер-ассоциированная ВТЭ или как тромбоз
церебральных венозных синусов (или тромбоз вен головного мозга или пазух) или как
другая ВТЭ, включая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии
(ТЭЛА) (не катетер-ассоциированная ВТЭ). Наиболее распространенной ВТЭ в подгруппе детей от 12 до <18 лет была катетер-ассоциированная ВТЭ (была зарегистрирована у 211 детей; что составило 76,4 %); в подгруппе детей от 6 до <12 лет и в подгруппе от 2 до <6 лет – тромбоз вен головного мозга или пазух (у 48 детей (47,5 %) и у 35 детей (50,7 %) соответственно); в подгруппе детей младше 2 лет – также катетер-ассоциированная ВТЭ (у 37 детей (68,5 %)). В подгруппе ривароксабана не было детей младше 6 месяцев с тромбозом церебральных венозных синусов. 22 пациента из всех пациентов с тромбозом церебральных венозных синусов имели инфекцию ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе сравнения).
ВТЭ была спровоцирована постоянными или временными факторами риска или их
совокупностью у 438 (87,6 %) детей.
Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами  нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса в течение по крайней мере 5 дней, после чего были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу ривароксабана в дозе, скорректированной по массе тела, или группу сравнения, получавшую стандартную терапию (гепарины, АВК) в течение основного периода лечения, составившего 3 месяца (1 месяц для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированной ВТЭ). В случае клинической осуществимости в конце основного периода лечения проводилась повторная визуализация сосудов; первичная проводилась на этапе включения в исследование. После этого прием исследуемого препарата мог быть прекращен или, по усмотрению исследователя, продолжался до 12 месяцев (для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированным тромбозом до 3 месяцев).
Первичной конечной точкой эффективности была частота симптоматического рецидива
ВТЭ. Основная конечная точка безопасности была комбинированная. Она включала
частоту большого кровотечения и частоту клинически значимого небольшого
кровотечения. Все ключевые конечные точки эффективности и безопасности
централизованно оценивались независимым комитетом, для которого было заслеплено
распределение пациентов по группам лечения. Ключевые результаты эффективности и
безопасности приведены в таблицах 1 и 2 ниже.
Рецидив ВТЭ встречался у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 5 из 165
пациентов в группе сравнения.
Комбинированная частота большого кровотечения и клинически значимого небольшого
кровотечения отмечалась у 10 из 329 пациентов (3 %), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9 %), получавших препарат сравнения. Чистая клиническая выгода
(комбинированная частота симптоматического рецидива ВТЭ и большого кровотечения)
отмечена у 4 из 335 пациентов в груцппе ривароксабана и у 7 из 165 пациентов в группе
сравнения. Реканализация тромба (рассасывание тромба с восстановлением просвета
сосуда) при повторной визуализации наблюдалась у 128 из 335 пациентов при лечении
ривароксабаном и у 43 из 165 пациентов в группе сравнения. Эти результаты были в целом сопоставимыми у детей разных возрастных групп. В группе ривароксабана было 119 детей (36,2 %) с кровотечением, возникшим в результате терапии, а в группе сравнения – 45 детей (27,8 %).

Профили эффективности и безопасности препарата Ксарелто® были в целом
сопоставимыми у педиатрической популяции с ВТЭ и взрослой популяции с ТГВ/ТЭЛА,
однако, соотношение субъектов с любым кровотечением было выше в педиатрической
популяции с ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией с ТГВ/ТЭЛА.
Пациенты с антифосфолипидным синдромом
В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом
исследовании с заслепленной оценкой конечных точек ривароксабан изучался в сравнении с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе и с высоким риском
тромбоэмболических событий, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром (положительный результат для всех трех тестов на антифосфолипидный синдром: наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I). После включения 120 пациентов исследование было прекращено досрочно по причине повышенной частоты тромбоэмболических событий у пациентов в группе ривароксабана по сравнению с терапией варфарином. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин) и 61 - в группу варфарина (МНО 2,0–3,0). Тромбоэмболические события произошли у 12 % пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта
миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, события не были
зарегистрированы. Большое кровотечение произошло у 4 пациентов (7 %) из группы
ривароксабана и 2 пациентов (3 %) из группы варфарина.

Фармакокинетика

Абсорбция
Представленная ниже информация основана на данных, полученных в исследованиях у
взрослой популяции.
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmax) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.
При приеме ривароксабана внутрь в виде таблеток дозировкой 2,5 мг и 10 мг препарат
всасывается практически полностью, при этом его биодоступность высокая (80-100 %)
независимо от приема пищи. Прием таблеток дозировкой 2,5 мг и 10 мг с едой не влияет на AUC и Cmax ривароксабана.
В связи со сниженной степенью всасывания, при приеме 20 мг натощак наблюдалась
биодоступность 66 %. При приеме таблеток ривароксабана дозировкой 20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC на 39 % по сравнению с приемом натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность. Ривароксабан в дозировках 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика ривароксабана практически линейна в дозах до 15 мг один раз в день при приеме натощак. В условиях приема таблеток препарата Ксарелто® 10 мг, 15 мг и 20 мг во время еды наблюдается дозозависимость. При более высоких дозах ривароксабан демонстрирует абсорбцию, ограничиваемую растворением, с уменьшенной биодоступностью и пониженную скорость абсорбции с повышением дозы.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной
изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40 %.
Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение в 29 % и 56 % в AUC и Cmax соответственно в сравнении с приемом целой таблетки наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в желудочно-кишечный тракт дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.
Биодоступность (AUC и Cmax) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.
Дети
Дети получали ривароксабан в виде таблеток или суспензии для приема внутрь во время или сразу после кормления или приема пищи, вместе с обычной порцией жидкости для обеспечения надлежащего дозирования у детей. Как у взрослых, так и у детей ривароксабан быстро всасывается после перорального приема в виде таблеток или суспензии для приема внутрь. Не отмечалось разницы ни в скорости, ни в степени всасывания между таблетками и суспензией для приема внутрь. Данные о фармакокинетике у детей после внутривенного введения отсутствуют, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна. Было обнаружено снижение относительной биодоступности при увеличении доз (в мг/кг массы тела), на основании чего можно сделать предположение об ограничениях абсорбции для более высоких доз, даже при приеме с пищей. Ривароксабан в виде таблеток дозировкой 15 мг или 20 мг следует принимать во время кормления или во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95 %) связывается с белками
плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л.
Дети
Специфичные в отношении детей данные о связывании ривароксабана с белками плазмы отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после внутривенного введения
ривароксабана отсутствуют. Vss у детей (возрастной диапазон 0 - <18 лет) после
перорального приема ривароксабана, спрогнозированный с помощью популяционного
фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с
помощью аллометрической функции со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82,8 кг.

Метаболизм и выведение
У взрослых пациентов при приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозы
ривароксабана подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями с мочой и через кишечник. Оставшаяся 1/3 дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде главным образом за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками
биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.
Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белковпереносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в
человеческой плазме, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не
обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно
10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. Период
полувыведения после внутривенного введения дозы 1 мг составляет около 4,5 часов. После перорального приема скорость абсорбции ограничивается. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых пациентов.
Дети
Специфичные в отношении детей данные о метаболизме отсутствуют. Данные о
фармакокинетике у детей после внутривенного введения ривароксабана отсутствуют.
Клиренс у детей (возрастной диапазон 0 - <18 лет) после перорального приема
ривароксабана, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического
моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 8 л/ч для субъекта с массой тела 82,8 кг. Средние геометрические значения периода полувыведения (t1/2), рассчитанные с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, уменьшаются с уменьшением возраста и варьируются от 4,2 часа у подростков до примерно 3 часов у детей в возрасте 2-12 лет, до 1,9 и 1,6 часа у детей в возрасте 0,5-<2 лет и менее 0,5 года, соответственно.

Особые группы пациентов
Пол
У взрослых пациентов не было клинически значимых различий фармакокинетики у мужчин и женщин. Анализ полученных данных не выявил существенных различий в экспозиции ривароксабана у детей разного пола.
Пожилой возраст
У пожилых пациентов концентрация ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.
Масса тела
У взрослых пациентов слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25 %) (см. раздел «Способ применения и дозы»).
У детей доза ривароксабана определяется в зависимости от массы тела. Анализ данных, полученных для детской популяции, не выявил значимого влияния недостаточной массы тела или ожирения на экспозицию ривароксабана.
Межэтнические различия
Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у взрослых
пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или
китайской этнической принадлежности не наблюдалось.
Анализ полученных данных не выявил значимых межэтнических различий в экспозиции
ривароксабана у детей японской, китайской или азиатской этнической принадлежности за пределами Японии и Китая по сравнению с общей педиатрической популяцией.
Пациенты с нарушением функции печени
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику ривароксабана изучалось у
взрослых пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью
(согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация ЧайлдПью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с
коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения.
У пациентов c циррозом печени и нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от
соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем
отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза).
У пациентов c циррозом печени и нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная AUC увеличивалась. У этих
пациентов также было снижено выведение ривароксабана почками, схожее с таковым у
пациентов с нарушением функции почек средней степени. Данные по пациентам с
нарушением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.
Подавление активности фактора Ха у пациентов с нарушением функции печени средней степени было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев; увеличение протромбинового времени было в схожей степени увеличено в 2,1 раза. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты с нарушением функции печени средней степени более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров между концентрацией и протромбиновым временем.
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с
коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с
циррозом печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел
«Противопоказания»).Клинические данные о применении ривароксабана у детей с
нарушением функции печени отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
У взрослых пациентов со сниженной функцией почек отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, что оценивалось по клиренсу креатинина.
У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КлКр 50-80 мл/мин), средней
степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин) и тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) наблюдалось соответственно1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC). Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. 
У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КлКр 50-80 мл/мин), средней
степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин) и тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами;
протромбиновое время вследствие действия фактора Xа также увеличивалось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно.
Данные о применении препарата Ксарелто® у пациентов с КлКр <15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов. Данные о применении препарата Ксарелто® у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов.
Предполагается, что ривароксабан не подвергается диализу в связи с высокой связанностью с белками плазмы.
В связи с основным заболеванием пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр <30 мл/мин) подвержены высокому риску и кровотечений, и тромбозов.
Отсутствуют клинические данные о применении ривароксабана у детей в возрасте 1 года и старше со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (скорость
клубочковой фильтрации <50 мл/мин/1,73 м2).
Совместное применение с мощными индукторами CYP3A4
В исследовании I фазы с участием взрослых пациентов совместное применение препарата Ксарелто® и рифампицина, являющегося мощным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50 % и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Фармакокинетика и фармакодинамика при адаптированном режиме дозирования
ривароксабана (30 мг два раза в день в течение первых трех недель лечения с последующим переходом на 20 мг два раза в день) изучались в исследовании IIа фазы с участием 19 взрослых пациентов с ТГВ или ТЭЛА, одновременно получающих терапию мощными индукторами CYP3A4 и Р-гликопротеина (рифампицином или фенитоином).
Адаптированный режим дозирования у данных пациентов приводил к экспозиции и
фармакодинамике, сопоставимым с таковыми у пациентов с ТГВ (получавших
ривароксабан в дозе 15 мг два раза в день в течение первых трех недель лечения с
последующим переходом на дозу 20 мг один раз в день) без сопутствующего приема
мощных индукторов CYP3A4.
Данные о совместном применении препарата Ксарелто® и мощных индукторов CYP3A4 у детей отсутствуют.
Дети
Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена по показанию профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Взрослые
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией
предсердий неклапанного происхождения.
Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и профилактика
рецидивов ТГВ и ТЭЛА.
Дети
Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и
подростков в возрасте до 18 лет с массой тела от 30 кг после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

? повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным
веществам, содержащимся в таблетке;
? клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное
кровоизлияние, желудочно-кишечные кровотечения);
? повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная язва желудка или 12-перстной кишки, наличие новообразований с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, недавние операции на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или серьезные патологии сосудов головного или спинного мозга;
? сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например,
нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин,
далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными
антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и др.), кроме случаев
перехода с или на ривароксабан (см. раздел «Способ применения и дозы») или при
применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения
функционирования центрального венозного или артериального катетера (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
? заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого
кровотечения, включая пациентов с циррозом печени (класс В и С по классификации
Чайлд-Пью) (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»);
? беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при
беременности и в период грудного вскармливания»);
? тяжелая степень нарушения функции почек (КлКр <15 мл/мин) (клинические данные о
применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют);
? врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная
мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы);
? препарат Ксарелто®, таблетки покрытые пленочной оболочкой, 15 мг противопоказан
у детей и подростков в возрасте до 18 лет с массой тела менее 30 кг;
? препарат Ксарелто®, таблетки покрытые пленочной оболочкой, 20 мг противопоказан
у детей и подростков в возрасте до 18 лет с массой тела менее 50 кг.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
С осторожностью следует применять препарат:
• при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при
врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой
тяжелой артериальной гипертонии, сосудистой ретинопатии, бронхоэктазах или
легочном кровотечении в анамнезе);
• при лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-
49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию
ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• при лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-
29 мл/мин) (см. раздел «Особые указания»);
• у детей и подростков со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек
(скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин/1,73 м2) (клинические данные
отсутствуют);
• у пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на
гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП),
ацетилсалициловая кислота, ингибиторы агрегации тромбоцитов, селективные
ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы
обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН);
• у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми
препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом,
вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например,
ритонавиром) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»,
«Особые указания»).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Беременность
Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не
установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали
репродуктивную токсичность.
Вследствие возможной репродуктивной токсичности, риска развития кровотечения и
способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан во время
беременности (см. раздел «Противопоказания»).
Женщины детородного возраста должны избегать беременности во время терапии
ривароксабаном.
Грудное вскармливание
Эффективность и безопасность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Препарат Ксарелто® противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение об отмене грудного вскармливания или прекращении терапии.
Фертильность
Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертильность у крыс. Специфичных исследований влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Взрослые
Внутрь.
Препарат Ксарелто®, таблетки покрытые пленочной оболочкой, 15 мг и 20 мг следует
принимать во время еды (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка препарата Ксарелто®
может быть измельчена и смешана с водой или яблочным пюре, непосредственно перед применением и пероральным приемом. После приема измельченной таблетки препарата Ксарелто® 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием пищи.
Измельченная таблетка препарата Ксарелто® может быть введена через желудочный зонд.
Таблетка препарата Ксарелто® может быть измельчена, суспендирована в 50 мл воды и введена через назогастральную трубку или желудочный зонд после подтверждения
положения зонда в желудке. После препарата Ксарелто® необходимо смыть остатки
препарата со стенок трубки водой. В связи с тем, что абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, необходимо избегать приема
ривароксабана дистальнее желудка, в противном случае это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к снижению экспозиции действующего вещества. После приема измельченной таблетки Ксарелто® 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием энтерального питания.
Измельченная таблетка препарата Ксарелто® стабильна в воде и в яблочном пюре в течение 4 часов.
Дети с массой тела не менее 30 кг
Внутрь.
Пациент должен проглатывать таблетку с жидкостью. Препарат Ксарелто® следует
принимать во время еды (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).
Препарат Ксарелто® следует принимать с интервалом примерно 24 часа.
Если у пациента наблюдается рвота сразу или в течение 30 минут после приема дозы,
необходим прием новой дозы. Однако, если пациента вырвало позднее 30 минут после
приема дозы, повторного приема дозы не требуется, и следующая доза должна быть
получена по расписанию.
Нельзя делить таблетку с целью получения части дозы от таблетки.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, препарат Ксарелто® должен быть принят в форме суспензии для приема внутрь. Если суспензия для приема внутрь не доступна в настоящий момент, назначают прием таблетки дозировкой 15 мг или 20 мг, которая измельчена и смешана с водой или яблочным пюре, непосредственно перед
применением и пероральным приемом.
Измельченная таблетка препарата Ксарелто® может быть введена через назогастральную трубку или желудочный зонд (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).
Таблетка препарата Ксарелто® может быть измельчена, суспендирована в 50 мл воды и введена через назогастральную трубку или желудочный зонд после подтверждения
положения зонда в желудке. После приема препарата Ксарелто® необходимо смыть остатки препарата со стенок трубки водой. В связи с тем, что абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, необходимо избегать приема ривароксабана дистальнее желудка, в противном случае это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к снижению экспозиции действующего вещества. После приема измельченной таблетки Ксарелто® 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием энтерального питания.
Измельченная таблетка препарата Ксарелто® стабильна в воде и в яблочном пюре в течение 4 часов.
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией
предсердий неклапанного происхождения у взрослых
Рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в день, что также является
рекомендованной максимальной суточной дозой.
Для пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин)
рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день.
Продолжительность лечения: терапия препаратом Ксарелто® должна рассматриваться как долговременное лечение, проводящееся до тех пор, пока польза от лечения превышает риск кровотечения (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).
Действия при пропуске приема дозы
Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять таблетку
препарата Ксарелто® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в
соответствии с рекомендованным режимом.
Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее.
Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых
Рекомендованная начальная доза при лечении острых ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель с последующим переходом на дозу 20 мг один раз в день для дальнейшего лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.
Минимальная продолжительность курса лечения (не менее 3 месяцев) должна быть
рассмотрена пациентам с ТГВ или ТЭЛА, спровоцированными серьезными обратимыми
факторами риска (т.е. предшествующее серьезное хирургическое вмешательство или
травма). Более длительный период лечения должен быть рассмотрен для пациентов с ТГВ или ТЭЛА, не связанными с серьезными обратимыми факторами риска, с
неспровоцированным ТГВ или ТЭЛА или с ТГВ или ТЭЛА в анамнезе.
При необходимости продления терапии для профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА
(после как минимум 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии
легочной артерии) рекомендованная доза препарата Ксарелто® составляет 10 мг*один раз в день. Пациентам с высоким риском рецидивирующего ТГВ или ТЭЛА, таким как пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или у которых развился рецидивирующий ТГВ или ТЭЛА при длительном применении препарата Ксарелто® в качестве вторичной профилактики в дозировке 10 мг один раз в день, необходимо назначать препарат Ксарелто® в дозировке 20 мг один раз в день.
Продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательной оценки
пользы лечения против риска возникновения кровотечения (см. раздел «С
осторожностью»).
Таблица 4.
                                              Период                       Схема приема              Суммарная
                                                                                                                        суточная доза 
Лечение и профилактика    От 1 до 21 дня           15 мг два раза в день    30 мг
рецидивов ТГВ или ТЭЛА   С 22 дня                     20 мг один раз в день   20 мг
Профилактика рецидивов   После как минимум  10 мг* один раз в день 10 мг или 20 мг
ТГВ и ТЭЛА                          6 месяцев лечения    или 20 мг один раз
                                              ТГВ или ТЭЛА            в день
* в случае необходимости приема препарата в дозе 10 мг следует применять препарат Ксарелто®, выпускаемый в соответствующей дозировке.
Максимальная суточная доза составляет 30 мг (по 15 мг два раза в день) в течение первых 3 недель лечения и максимум 20 мг при дальнейшем применении препарата.
Действия при пропуске приема дозы
Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 15 мг два раза в день (дни 1-21), пациент должен немедленно принять таблетку препарата Ксарелто® для достижения суточной дозы 30 мг. Таким образом, две таблетки 15 мг могут быть приняты в один прием.
На следующий день пациент должен продолжать регулярный прием препарата 15 мг два раза в день в соответствии с рекомендованным режимом.
Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования один раз в день, пациент должен немедленно принять таблетку препарата Ксарелто® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу в один день для компенсации пропущенной дозы.

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков
Режим дозирования
Начало терапии препаратом Ксарелто®
Лечение препаратом Ксарелто® у детей и подростков в возрасте до 18 лет должно быть
начато после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакодинамика»).
Подходящая доза
Дозу препарата Ксарелто® для детей и подростков рассчитывают в зависимости от массы тела:
• масса тела от 30 кг до 50 кг: рекомендованная доза 15 мг ривароксабана один раз в
день, что является максимальной суточной дозой;
• масса тела 50 кг или более: рекомендованная доза 20 мг ривароксабана один раз в
день, что является максимальной суточной дозой;
• для пациентов с массой тела менее 30 кг необходимо применять препарат в форме
гранул для приготовления суспензии для приема внутрь.
На регулярной основе необходимо мониторировать вес ребенка и пересматривать дозу. Это необходимо для обеспечения оптимальной терапевтической дозы. Увеличение дозы должно происходить только на основании изменения массы тела.
Продолжительность лечения
Терапия препаратом Ксарелто® у детей и подростков должна продолжаться по крайней
мере в течение 3 месяцев. Длительность лечения может быть увеличена до 12 месяцев в случае клинической необходимости. Данные в пользу снижения дозы у детей после 6
месяцев терапии отсутствуют. Соотношение польза-риск при длительности терапии свыше 3 месяцев должно оцениваться индивидуально, принимая во внимание риск рецидива тромбоза и потенциальный риск кровотечения.
Действия при пропуске приема дозы
Пропущенную дозу необходимо принять сразу, как только факт пропуска дозы будет
установлен, но только если это произошло в тот же день. Если это невозможно, пациент должен пропустить эту дозу и продолжить прием на следующий день в соответствии с предписанием врача. Пациент не должен принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.
Переход с лечения антагонистами витамина K (АВК) на препарат Ксарелто®
При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией
предсердий неклапанного происхождения следует прекратить лечение АВК и начать
лечение препаратом Ксарелто® при величине МНО ? 3,0.
При лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых, а также при лечении ВТЭ и профилактике рецидивов ВТЭ у детей следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ксарелто® при величине МНО ? 2,5.
При переходе пациентов с АВК на препарат Ксарелто® после приема препарата Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарелто® и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Переход с препарата Ксарелто® на лечение антагонистами витамина К (АВК)
Существует вероятность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с препарата Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить
непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время перехода с препарата
Ксарелто® на альтернативный антикоагулянт. Следует отметить, что препарат Ксарелто® может способствовать повышению МНО.
Взрослым пациентам, переходящим с препарата Ксарелто® на АВК, следует одновременно принимать АВК, пока МНО не достигнет ? 2,0. В течение первых двух дней переходного периода должна применяться стандартная начальная доза АВК с последующей дозой АВК, определяемой в зависимости от величины МНО. Во время одновременного применения препарата Ксарелто® и АВК МНО должно определяться не ранее, чем через 24 часа после предыдущего приема, но до приема следующей дозы препарата Ксарелто®. После прекращения применения препарата Ксарелто® значение МНО может быть достоверно определено через 24 часа после приема последней дозы (см. разделы «Фармакологические свойства / Фармакокинетика», "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Детям, переходящим с препарата Ксарелто® на АВК, необходимо продолжать прием
препарата Ксарелто® в течение 48 часов после приема первой дозы АВК. После двух дней совместного применения следует измерить величину МНО до приема следующей
запланированной дозы препарата Ксарелто®. Совместное применение препарата Ксарелто® и АВК рекомендуется продолжать, пока МНО не достигнет ?2,0. После прекращения применения препарата Ксарелто® значение МНО может быть достоверно определено через 24 часа после приема последней дозы (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ксарелто®
У взрослых и детей, получающих парентеральные антикоагулянты, применение препарата Ксарелто® следует начинать за 0-2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).
Переход с препарата Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты
Следует отменить препарат Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального
антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу препарата
Ксарелто®.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
Препарат Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени,
сопровождающимися коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, в том числе с циррозом печени и нарушением функции печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью (см. разделы Фармакологические свойства / Фармакокинетика»),
«Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции почек
Взрослые
Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана в плазме крови у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-29 мл/мин). Для этой категории пациентов препарат Ксарелто® следует применять с осторожностью.
Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с КлКр <15мл/мин (см. разделы «Фармакологические свойства / Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особые указания»).
При назначении препарата Ксарелто® пациентам со средней (КлКр 30-49 мл/мин) или
тяжелой (КлКр 15-29 мл/мин) степенью нарушения функции почек необходимо следовать рекомендациям ниже:
• При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).
• При лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА рекомендованная
доза препарата Ксарелто® составляет 15 мг два раза в день на протяжении первых трех недель. Впоследствии, когда рекомендуемая доза препарата Ксарелто® составит 20 мг один раз в день, возможно предусмотреть снижение дозы до 15 мг один раз в день, если риск возникновения кровотечения выше риска рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Рекомендации по применению препарата Ксарелто® в дозе 15 мг основаны на фармакокинетическом моделировании и не изучались в клинических исследованиях (см. разделы «Особые указания», «Фармакологические свойства»). Если рекомендуемая доза составляет 10 мг в день, коррекции дозы не требуется.
При назначении препарата Ксарелто® пациентам с легкой степенью нарушения функции почек (КлКр 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).
Дети
У детей и подростков с легкой степенью нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации 50-80 мл/мин/1,73 м2) коррекции дозы не требуется на основании данных исследований во взрослой популяции и ограниченного количества данных в детской популяции (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).
Препарат Ксарелто® не рекомендуется к применению у детей со средней или тяжелой
степенью нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин/1,73 м2 ) в связи с отсутствием клинических данных (см. раздел «Особые
указания»).
Возраст / Пол
Коррекции дозы в зависимости от возраста и пола пациента не требуется (см. раздел
"Фармакологические свойства / Фармакокинетика").
Масса тела
Коррекции дозы у взрослых в зависимости от массы тела не требуется (см. раздел
"Фармакологические свойства / Фармакокинетика").
Доза у детей определяется в зависимости от массы тела.
Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии
Лечение препаратом Ксарелто® может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение препаратом Ксарелто® должно начинаться по меньшей мере за 4 часа до кардиоверсии (см. раздел "Фармакологические свойства"). Для всех пациентов перед кардиоверсией должно быть получено подтверждение о том, что пациент принял препарат Ксарелто® в соответствии с предписанием. При принятии решений о начале и продолжительности лечения следует принимать во внимание действующие руководства и рекомендации по антикоагулянтной терапии у пациентов, подвергающимся кардиоверсии.
Профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших
чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием
Решение о выборе дозы препарата Ксарелто® 20 мг или 15 мг 1 раз в день (15 мг или 10 мг при КлКр 30-49 мл/мин, соответственно) принимается лечащим врачом. Имеются
ограниченные данные об опыте применения препарата Ксарелто® в уменьшенной дозе
15 мг 1 раз в день (или 10 мг 1 раз в день для пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин)) в комбинации с ингибитором рецептора P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которым необходим прием пероральных антикоагулянтов и перенесших ЧКВ со стентированием (см. разделы «Фармакологические свойства / Фармакодинамика», «Особые указания»). Через 12 месяцев терапии следует прекратить прием ингибитора рецептора P2Y12 и продолжить монотерапию препаратом Ксарелто® с использованием стандартных дозировок для пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения (см. подразделы «Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения», «Пациенты с нарушением функции почек»).
Дети
Эффективность и безопасность препарата Ксарелто® у детей в возрасте от 0 до <18  лет не установлена по показанию профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения. В связи с
отсутствием клинических данных, препарат Ксарелто® не рекомендуется к применению у детей в возрасте до 18 лет, кроме применения по показанию лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Безопасность Ксарелто® оценивали в четырех исследованиях III фазы с участием 6097 пациентов, перенесших большую ортопедическую операцию на нижних конечностях (тотальное эндопротезирование коленного или тазобедренного сустава) и 3997 пациентов, госпитализированных по медицинским показаниям, получавших лечение Ксарелто® 10 мг продолжительностью до 39 дней, а также в трех исследованиях III фазы лечения венозной тромбоэмболии, включавших 4556 пациентов, получавших либо по 15 мг Ксарелто® два раза в день в течение 3 недель, после чего следовала доза 20 мг один раз в день, либо по 20 мг один раз в день до 21 месяца.
Кроме того, из двух исследований III фазы, включавших 7750 пациентов, были получены данные по безопасности применения препарата у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, получавших по крайней мере одну дозу Ксарелто® на протяжении периода до 41 месяца, а также 10225 пациентов с ОКС, получивших по крайней мере одну дозу 2,5 мг (два раза в день) или 5 мг (два раза в день) Ксарелто® в дополнение к терапии ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином, длительность лечения до 31 месяца.
Учитывая механизм действия, применение Ксарелто® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел "С осторожностью"). Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируются в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. раздел "Передозировка"). Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, одышкой, а также увеличением конечности в объеме или шоком, которые невозможно объяснить другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия.
При применении Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты.
Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных для Ксарелто®, приведены ниже. В группах, разделенных по частоте, нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их тяжести, следующим образом:
Часто: от ?1% до <10% (от ?1/100 до <1/10),
Нечасто: от ?0,1% до <1% (от ?1/1000 до <1/100),
Редко: от ?0,01% до <0,1% (от ?1/10000 до <1/1000),
Очень редко: <0,01% (<1/10000).
Все нежелательные реакции, возникшие в период лечения у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы
Часто: анемия (включая соответствующие лабораторные параметры)
Нечасто: тромбоцитемия (включая повышенное содержание тромбоцитов)*
Нарушения со стороны сердца
Нечасто: тахикардия
Нарушения со стороны органа зрения
Часто: кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Часто: кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта, диспепсия, тошнота, запор*, диарея, рвота*
Нечасто: сухость во рту
Системные нарушения и реакции в месте введения препарата
Часто: лихорадка*, периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость, астению)
Нечасто: ухудшение общего самочувствия (включая недомогание)
Редко: местный отек*
Нарушения со стороны печени
Нечасто: нарушение функции печени
Редко: желтуха
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: аллергическая реакция, аллергический дерматит
Травмы, отравления и процедурные осложнения
Часто: кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), избыточная гематома при ушибе
Нечасто: выделения из раны*
Редко: сосудистая псевдоаневризма***
Результаты исследований
Часто: повышение активности "печеночных" трансаминаз
Нечасто: повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы*, повышение активности ЛДГ*, повышение активности липазы*, повышение активности амилазы*, повышение активности ГГТ*
Редко: повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности АЛТ или без него)
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто: боли в конечностях*
Нечасто: гемартроз
Редко: кровоизлияние в мышцы
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головокружение, головная боль
Нечасто: внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, кратковременный обморок
Нарушения со стороны почек и мочевыделительных путей
Часто: кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию**), почечная недостаточность (включая повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины)*
Нарушения со стороны дыхательных путей
Часто: носовое кровотечение, кровохарканье
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния
Нечасто: крапивница
Нарушения со стороны сосудов
Часто: выраженное снижение артериального давления, гематома
* регистрировались после больших ортопедических операций
** регистрировались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин < 55 лет
*** регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств).
При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом Ксарелто®. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.
Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные явления были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).
Нарушения со стороны печени: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные явления были расценены как редкие (от >1/10000 до <1/1000).
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные явления были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна - синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) вследствие кровоизлияния в мышцы.
Нарушения со стороны почек и мочевыделительных путей: частота неизвестна - почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, приводящего к гипоперфузии почек.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

У взрослых пациентов были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 1960 мг. В случае передозировки необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет развития кровотечений или других неблагоприятных реакций (см. раздел «Передозировка / Лечение кровотечений»). В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.
Данные о случаях передозировки у детей ограничены. Данные о дозах, превышающих
терапевтические, у детей отсутствуют.
В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно применять
активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови,
ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
Лечение кровотечений
Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение данным препаратом. Период полувыведения ривароксабана у взрослых составляет приблизительно 5-13 часов. Период полувыведения у детей, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, короче, чем у взрослых (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно применять соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут
быть назначены специфические прокоагулянтные препараты, такие, как концентрат
протромбинового комплекса, активированный концентрат факторов протромбинового
комплекса или рекомбинантный VIIa фактор. Взрослым также может быть назначен
андексанет альфа, являющийся специфическим антидотом ингибиторов фактора Ха, при его наличии. Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих препарат Ксарелто®, весьма ограничен (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакодинамика»). Андексанет альфа, являющийся специфическим антидотом ингибиторов фактора Ха, не разрешен к применению у детей.
Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не оказывают влияния на
противосвертывающую активность ривароксабана.
Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт
применения аминокапроновой кислоты и апротинина у взрослых пациентов, получающих препарат Ксарелто®. Отсутствует опыт применения данных препаратов у детей, получающих препарат Ксарелто®. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов,
получающих препарат Ксарелто®, отсутствует.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Фармакокинетические взаимодействия

Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также - путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы).
Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 и другие важные изоформы цитохрома.
Одновременное применение Ксарелто® и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса ривароксабана и, таким образом, значительно увеличить его системное воздействие.
Совместное применение Ксарелто® и азолового противогрибкового средства кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1,7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата.
Совместное назначение Ксарелто® и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,5 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1,6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата. В связи с этим Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ (см. раздел "С осторожностью").
Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1,5 раза и Сmax ривароксабана в 1,4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Сmax и считается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и Сmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Сmax и считается клинически незначимым.
У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ?80-50 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1,8 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 49-30 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии (см. раздел "С осторожностью").
Флуконазол (400 мг один раз в сутки), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Cmax в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Сmax и считается клинически незначимым.
Следует избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.
Совместное применение Ксарелто® и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50 % и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана в плазме крови признано клинически незначимым. Сильные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью.

Фармакодинамические взаимодействия

После одновременного применения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и Ксарелто® (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммационными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин натрия не изменял фармакокинетику ривароксабана (см. раздел "С осторожностью").
В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. разделы "Противопоказания", "С осторожностью" и "Особые указания").
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ксарелто® (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора (см. раздел "С осторожностью").
После совместного применения Ксарелто® (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении Ксарелто® с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.
Переход пациентов с варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на Ксарелто® (20 мг) или с Ксарелто® (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) увеличивало протромбиновое время/МНО (Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов Ксарелто® во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest®. Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только влияние Ксарелто® (см. раздел "Способ применения и дозы").
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, может быть использовано измерение величины МНО при Спромежут. ривароксабана (спустя 24 часа после предыдущего приема ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальный эффект на этот показатель в данный период.
Между варфарином и Ксарелто® не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий.
Лекарственное взаимодействие Ксарелто® с антагонистом витамина К (АВК) фениндионом не изучалось. Рекомендуется по мере возможности избегать перевода пациентов с терапии Ксарелто® на терапию АВК фениндионом и наоборот.
Имеется ограниченный опыт перевода пациентов с терапии АВК аценокумаролом на Ксарелто®.
Если возникает необходимость перевести пациента с терапии Ксарелто® на терапию АВК фениндионом или аценокумаролом, то следует соблюдать особую осторожность, ежедневный контроль фармакодинамического действия препаратов (МНО, протромбиновое время) должен проводиться непосредственно перед приемом следующей дозы Ксарелто®.
Если возникает необходимость перевести пациента с терапии АВК фениндионом или аценокумаролом на терапию Ксарелто®, то следует соблюдать особую осторожность, контроль фармакодинамического действия препаратов при этом не требуется.
Несовместимость
Неизвестна.
Взаимодействий не выявлено
Никаких фармакокинетических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) не выявлено.
Совместное применение с ингибитором протонной помпы омепразолом, антагонистом Н2-рецепторов ранитидином, антацидами алюминия гидроксидом / магния гидроксидом, напроксеном, клопидогрелем или эноксапарином не влияет на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.
Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении Ксарелто® и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.
Влияние на лабораторные параметры
Препарат Ксарелто® оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest®) в связи со своим механизмом действия.

Особые указания

Применение сопутствующих препаратов

Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений (см. разделы "С осторожностью", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Однако, азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Нарушение функции почек

Ривароксабан следует с осторожностью применять у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме (см. разделы "С осторожностью", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КлКр < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития как кровотечения, так и тромбоза. В связи с ограниченным количеством клинических данных ривароксабан должен применяться с осторожностью у пациентов с КлКр 15-29 мл/мин.
Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КлКр <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение препарата Ксарелто® не рекомендуется у таких пациентов (см. разделы "Противопоказания", "Способ применения и дозы", "Фармакологические свойства").
За пациентами с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-29 мл/мин), повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧ- протеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения.

Риск кровотечения

Как и при приеме других антикоагулянтов необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат Ксарелто®), для выявления признаков кровотечения.
В случае тяжелого кровотечения прием препарата Ксарелто® должен быть прекращен.
В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, которые будут сочтены допустимыми.
Препарат Ксарелто®, как и другие антитромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений, в том числе:
- пациентов с врожденной или приобретенной склонностью к кровотечениям;
- пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонией;
- пациентов с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения;
- пациентов, недавно перенесших язвенную болезнь желудка и 12- перстной кишки;
- пациентов с сосудистой ретинопатией;
- пациентов, недавно перенесших внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;
- пациентов с патологией сосудов головного или спинного мозга;
- пациентов, недавно перенесших операцию на головном, спинном мозге или глазах;
- пациентов с бронхоэктазами или легочным кровотечением в анамнезе.
Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромботические препараты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
У пациентов с риском развития язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечение.
При необъяснимом снижении гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Терапия ривароксабаном не требует рутинного мониторинга его экспозиции.
Тем не менее измерение концентрации ривароксабана с помощью калиброванного теста для количественного определения анти-Ха активности может оказаться полезным в исключительных случаях, когда информация об экспозиции ривароксабана может быть использована при принятии клинически значимых решений, например, в случае передозировки или экстренного хирургического вмешательства.

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Основываясь на данных рандомизированного контролируемого клинического исследования по сравнению терапии препаратом Ксарелто® и антитромбоцитарной терапии, применение препарата Ксарелто® не рекомендуется для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана. Безопасность и эффективность применения препарата Ксарелто® не изучались у пациентов с какими-либо другими искусственными клапанами сердца или у пациентов после иных вмешательств на клапанах сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение препарата Ксарелто® 20 мг (15 мг у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции почек при КлКр 15-49 мл/мин) обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данных категорий пациентов.

Пациенты с высоким риском тройного позитивного антифосфолипидного синдрома

Применение препарата Ксарелто® не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован устойчивый тройной позитивный антифосфолипидный синдром (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I), поскольку терапия ривароксабаном сопровождается повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией антагонистами витамина К (АВК).

Пациенты с фибрилляции предсердий неклапанного происхождения, перенесшие ЧКВ со стентированием

Имеются данные международного клинического исследования, первичной целью которого являлась оценка безопасности у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших ЧКВ со стентированием.
Данные по эффективности у данной популяции ограничены (см. раздел "Способ применения и дозы"). Данные по таким пациентам с инсультом/ транзиторной ишемической атакой в анамнезе отсутствуют.

Пациенты с гемодинамически нестабильной тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) и пациенты, которым требуется проведение тромболизиса или тромбэктомии

Ривароксабан не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с гемодинамически нестабильной тромбоэмболией легочной артерии, а также у пациентов, которые могут нуждаться в проведении тромболизиса или тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность препарата Ксарелто® при таких клинических ситуациях не установлена.

Хирургические операции и вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ксарелто® следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании заключения врача.
Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.
Прием препарата Ксарелто® следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза (см. раздел "Фармакологические свойства").

Спинальная анестезия

При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу. Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск.
Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.
Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозировках 15 мг и 20 мг в описанных ситуациях отсутствует.
С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и выполнением эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый.
Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно. Основываясь на общих фармакокинетических характеристиках, эпидуральный катетер извлекают по истечении как минимум двукратного периода полувыведения, т.е. не ранее чем через 18 часов после назначения последней дозы препарата Ксарелто® для молодых пациентов и не ранее чем через 26 часов для пожилых пациентов. Препарат Ксарелто® следует назначать не ранее чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера.
В случае травматичной пункции назначение препарата Ксарелто® следует отложить на 24 часа.

Кожные реакции

При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию препаратом Ксарелто®.

Женщины репродуктивного возраста

Препарат Ксарелто® можно использовать женщинам детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции.

Удлинение корригированного интервала QT

Влияния препарата Ксарелто® на длительность интервала QT выявлено не было.

Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований

За исключением эффектов, связанных с усилением фармакологического действия (кровотечений), при анализе доклинических данных, полученных в исследованиях по фармакологической безопасности, специфической опасности для человека не обнаружено.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

При применении Ксарелто® отмечались случаи обмороков и головокружения (см. раздел "Побочное действие"). Пациентам, у которых возникают данные неблагоприятные реакции, не следует управлять автотранспортом и работать с движущимися механизмами.

Информация о вспомогательных веществах

Поскольку препарат Ксарелто® содержит лактозу, пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости лактозы или галактозы (например, лактазной недостаточностью Лаппа или глюкозно-галактозной мальабсорбцией) не должны принимать препарат Ксарелто®.
Препарат Ксарелто®, таблетки покрытые пленочной оболочкой, можно отнести к
препаратам, «не содержащим натрий», так как содержание натрия в нем менее 1 ммоль (23 мг) на единицу дозирования.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Препарат Ксарелто® оказывает незначительное влияние на способность управлять
транспортными средствами и механизмами. На фоне приема препарата отмечалось
возникновение обмороков (частота: нечасто) и головокружения (частота: часто) (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

ФОРМА ВЫПУСКА

Таблетки покрытые пленочной оболочкой по 15 мг и 20 мг.
Для таблеток 15 мг: по 14 или 10 таблеток в блистеры из Ал/ПП или Ал/ПВХ-ПВДХ. По 1, 2, 3 или 7 блистеров по 14 таблеток или по 10 блистеров по 10 таблеток вместе с
инструкцией по применению в картонную пачку с контролем первого вскрытия.
Для таблеток 20 мг: по 14 или 10 таблеток в блистеры из Ал/ПП или Ал/ПВХ-ПВДХ. По 1, 2 или 7 блистеров по 14 таблеток или по 10 блистеров по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению в картонную пачку с контролем первого вскрытия.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

При температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

СРОК ГОДНОСТИ

3 года. Не применять по истечении срока годности.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА

Отпускается по рецепту.

ВЛАДЕЛЕЦ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Байер АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 1, 51373 Леверкузен, Германия
Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 1, 51373 Leverkusen, Germany

ПРОИЗВОДИТЕЛИ

ЛП-001457 от 25.01.2012, дата переоформления 31.08.2021

№ п/п Стадия производства Производитель Адрес производителя Страна
1 Выпускающий контроль качества Байер АГ Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany Германия
2 Выпускающий контроль качества Общество с ограниченной ответственностью "Научно-технологическая фармацевтическая фирма "ПОЛИСАН" (ООО "НТФФ "ПОЛИСАН") 192102, г. Санкт-Петербург, ул. Салова, д. 72, к. 2, лит. А Россия
3 Производитель (готовой ЛФ) Байер АГ Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany Германия
4 Производитель (готовой ЛФ) Общество с ограниченной ответственностью "Научно-технологическая фармацевтическая фирма "ПОЛИСАН" (ООО "НТФФ "ПОЛИСАН") 192102, г. Санкт-Петербург, ул. Салова, д. 72, к. 2, лит. А Россия
5 Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку) Байер АГ Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany Германия
6 Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку) Общество с ограниченной ответственностью "Научно-технологическая фармацевтическая фирма "ПОЛИСАН" (ООО "НТФФ "ПОЛИСАН") 192102, г. Санкт-Петербург, ул. Салова, д. 72, к. 2, лит. А Россия
7 Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка) Байер АГ Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany Германия
8 Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка) Общество с ограниченной ответственностью "Научно-технологическая фармацевтическая фирма "ПОЛИСАН" (ООО "НТФФ "ПОЛИСАН") 192102, г. Санкт-Петербург, ул. Салова, д. 72, к. 2, лит. А Россия
9 Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка) Штегеманн Лонферпакунг унд Логистишер Сервис е.К. Up`n Nien Esch 14, 48268 Greven, Germany Германия

Организация, принимающая претензии от потребителей

АО «БАЙЕР»
107113 Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18, стр. 2
Тел.: +7 (495) 231 12 00
www.bayer.ru
Данная версия инструкции действует с 11.10.2021